Prospektywne, jednoośrodkowe badanie oceniające wpływ podania osocza ozdrowieńców na przebieg choroby i dalsze rokowanie u pacjentów z objawowym, aktywnym zakażeniem SARS-CoV-2

Opis projektu

 

 

Budżet projektu 502952,50 zł

Pierwsze przypadki infekcji wirusem SARS-CoV-2 zostały zgłoszone przez Chińską Republikę Ludową w grudniu 2019 roku. Od tamtej pory epidemią zostało dotkniętych 210 państw na 5 kontynentach. Wirus SARS-CoV-2 należy do rodziny koronawirusów, z pojedynczą nicią o dodatniej polaryzacji ssRNA(+), wywołuje chorobę COVID-19, której najcięższy przebieg charakteryzuje się wystąpieniem zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS). Dotychczas nie udało się opracować skutecznej terapii.

Zastosowanie osocza ozdrowieńców na masową skalę zostało wdrożone po raz pierwszy podczas epidemii grypy AH1N1 w latach 1918-1919, ale także w trakcie epidemii wirusa SARS w Hong-Kongu w 2003 roku czy gorączki krwotocznej Ebola w Afryce Zachodniej w 2014 roku.

Projekt zakłada pozyskanie osocza ozdrowieńców spełniających kryteria włączenia do badania, a następnie podanie grupie co najmniej 100 pacjentów chorującym na COVID-19. Biorcy muszą uzyskać co najmniej 2 punkty w skali MEWS . Ustalenie poziomu przeciwciał u dawców pozwoli określić odpowiedź układu immunologicznego na zakażenie wirusem SARS-CoV-2. Okaże się to również pomocne przy zdefiniowaniu miana przeciwciał skutecznego w leczeniu COVID-19. Biorcy przed i po podaniu preparatu osocza będą monitorowani pod kątem parametrów stanu zapalnego, poziomu interleukin, ocenie zostaną także poddane zmiany opisywane w badaniach obrazowych.

Podanie osocza ozdrowieńców może przynieść istotne korzyści terapeutyczne, a przy tym jest względnie bezpieczne i dobrze tolerowane przez chorych. Badanie ma na celu zmniejszenie śmiertelności, złagodzenie przebiegu choroby i zmniejszenie powikłań, ewentualne skrócenie czasu hospitalizacji oraz wypracowanie standardów dotyczących upowszechnienia metody.

Mamy nadzieję, że zastosowana terapia będzie stanowić cenne uzupełnienie obecnie stosowanego schematu leczenia i analogicznie do wyżej wymienionych epidemii pozwoli na ograniczenie progresji epidemii.

Pierwotne „punkty końcowe" to:

  • zmniejszenie śmiertelności pacjentów zakażonych wirusem SARS-CoV-2 hospitalizowanych w jednostce, którym podano osocze ozdrowieńców (zakładając prawdopodobieństwo popełnienia błędu I rodzaju alfa = 0,05, moc statystyczną na poziomie beta = 0,8 liczebność badanych grup - leczonej i przyporządkowanej statystycznie n=107, możliwe jest osiągniecie około 65% zmniejszenia śmiertelności)
  • wyzdrowienie w badanej grupie chorych, definiowane jako dwukrotny brak obecności wirusa w materiale z nosogardła pobranym od pacjenta, któremu podano osocze ozdrowieńców,
  • wpływ na wskaźnik śmiertelności pacjentów zakażonych SARS-Cov-2 w zależności od wieku i chorób współistniejących.

Wtórne punkty końcowe to:

 

  • ocena bezpieczeństwa i tolerancji stosowanej terapii na podstawie odchyleń w badaniach laboratoryjnych oraz stanu klinicznego pacjentów,
  • poprawa stanu klinicznego w skali MEWS i wyników badań laboratoryjnych,
  • wycofanie i/lub zmniejszenie się zmian zapalnych w badaniach obrazowych,
  • ocena wpływu podania osocza ozdrowieńców na stopień zaawansowania choroby,
  • ocena wpływu zastosowanej terapii na wytworzenie trwałej odporności na SARS-CoV-2 (oznaczenie IgG i IgM swoistego dla SARS-CoV-2 w okresie 14 dni po podaniu ostatniej dawki osocza),
  • wpływ terapii na profil cytokin (IL-ip, IL-6, IL-10, IL-12, TNF-ot), IL-2, IL-17, IL-23
  • określenie zakażenia wirusem 5ARS-CoV-2 na zwiększenie ekspresji cytokin (IL-lp, IL-6, IL-10, IL-12, TNF a), IL-2, IL-17, IL-23 oraz określenie jaki jest udział dehydrogenazy glukozo-6-fosoforanowej (G6-PD) w przebiegu choroby.

 

Oznaczenie interleukin może mieć znaczenie rokownicze dla dalszego przebiegu choroby. Dysponujemy obecnie lekami biologicznymi skierowanymi przeciwko IL-6, TNF-a, IL-17, IL-23, niektóre z nich są również w fazie badań. Stanowią one ważny punkt uchwytu dla terapii stosowanych w chorobach autoimmunologicznych. Otrzymane wyniki mogą pozwolić na wdrożenie do leczenia przeciwciał skierowanym przeciwko tym interleukinom lub swoistym dla nich receptorom. Populacja włoska charakteryzuje się wysokim niedoborem G6-PD, co tłumaczyłoby wysoką śmiertelność. Ponadto znacząco częściej defekt tego genu dotyczy mężczyzn, co może być skorelowane z większą umieralnością wśród mężczyzn z powodu COVID-19.

Zastosowanie wyników projektów w praktyce

  1. Otrzymane wyniki mogą przyczynić się do skuteczniejszego leczenia infekcji SARS-CoV-2, zakładany około 65% spadek śmiertelności przy zastosowaniu wszystkich innych metod leczniczych, z których jak wiemy żadna dotychczas nie jest dostatecznie skuteczna, może być znaczącym osiągnięciem w aspekcie obecnej około 25% śmiertelności wśród pacjentów szpitalnych, obserwowanej obecnie w szpitalu (szczególny profil pacjentów z wysokim wskaźnikiem wielochorobowości).
  2. Znaczącym efektem klinicznym poza zmniejszeniem śmiertelności jest zakładany łagodniejszy przebieg choroby, co wiąże się z mniejszą ilością trwałych powikłań, jak. np. ocenianych w projekcie powikłań płucnych i może mieć znaczący wpływ na późniejsze losy hospitalizowanych z infekcją SARS-CoV-2 pacjentów i zmniejszyć odległe koszty opieki zdrowotnej, związane z trwałymi powikłaniami
  3. Uzyskane wyniki projektu badawczego przy osiągnięciu zakładanych efektów mogą pomóc także w ocenie poziomu przeciwciał dawców, który jest poziomem ochronnym i wystarczającym do uzyskania efektu terapeutycznego, a przez to metoda leczenia osoczem ozdrowieńców mogłaby być stosowana szerzej i w sposób najbardziej racjonalny, co może mieć bardzo duże znaczenie przy przedłużaniu się pandemii
  4. Jednym z kluczowych założeń jest także upowszechnienie metody, która jako klasyczna immunizacja bierna wydaje się być skuteczna, a brak przekonujących danych klinicznych ogranicza w chwili obecnej jej powszechne stosowanie, oraz ocena optymalnego czasu podania osocza ozdrowieńców w celu osiągnięcia optymalnego efektu klinicznego
  5. Ponadto cenne będzie skorelowanie poziomu przeciwciał dawców z ich przebiegiem choroby, wiekiem i wynikami badań laboratoryjnych.
  6. Wyklucza się, że przeciwciała od konkretnych dawców, które okażą się nad wyraz skuteczne mogą posłużyć do opracowania preparatu leczniczego możliwego do zastosowania w infekcji.